Сегодняшний материал про фолаты, это приквел к первой истории про метотрексат.

Посты выходят медленно, ленивая нейросеть долго собирает материал.

Фолаты. Действующие лица.

Фолат - натуральная форма витамина В9, который прямоходящие получают из продуктов питания (зеленые овощи, бобовые). Менее эффективный, потому что для превращения в активную форму нужны ферментативные преобразования.

Фолаты играют важную роль в создании и поддержании здоровья новых клеток, в частности в синтезе ДНК, РНК.

Фолиевая кислота - синтетическая форма витамина В9, биодоступность лучше, чем у природного фолата, на все равно нужны ферменты для перехода в рабочее состояние.

Основные ферменты:
Дегидрофолатредуктаза (DHFR).
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR).
Дальше по ходу сюжета познакомимся с ними ближе, они важные персонажи в истории.

Фолиновая кислота (лейковорин) - уже активная форма, усваивается быстрее, не требуются ферменты для включения в привилегированный фолатный цикл, чуть менее деятельная, чем метилфолат.

Метилфолат - конечный продукт метаболизма фолатов, самая активная форма

Зачем нужна фолиевая кислота при приеме метотрексата?

Метотрексат - структурный аналог фолиевой кислоты.
При применении метотрексата, независимо от формы (таблетки, инъекции), он нарушает метаболизм фолатов, мешая переходу в активную форму, в результате чего истощается количество фолатов и создаются предпосылки для их дефицита.

Для объяснения нужно погрузиться в биохимию глубже, чем хотелось.
Метотрексат ингибирует фермент дегидрофолатредуктазу (DHFR), который превращает дигидрофолиевую кислоту (DHF) в тетрагидрофолиевую кислоту (THF). THF - предшественник всех активных фолатов.

Дефицит фолатов может способствовать таким побочным эффектам, как:

• язвы в ротовой полости,

• тошнота,

• боль в животе,

• повышение печеночных ферментов,

• нарушения созревания клеток крови.

• излишнее недоверие к врачу.

Прием фолиевой кислоты помогает бороться с этими проявлениями.

Фолиевая кислота находит альтернативный путь вокруг заблокированного фермента дигидрофолатредуктазы (DHFR), например с помощью других ферментов создает немного активного фолата.

(В практической деятельности мы не определяем уровень фолатов до и во время лечения, я, во всяком случае, так не делаю).

Как нужно принимать фолиевую кислоту, когда идет терапия метотрексатом?

Начнем с базы, что говорят клинические рекомендации Минздрава РФ по ревматоидному артриту (2024г.).

“На фоне лечения МТ рекомендуется прием фолиевой кислоты** (не менее 5 мг/неделя), которую следует назначать не ранее, чем через 24 ч после перорального приема или парентерального введения МТ”.

Тоже самое советуют коллеги из EULAR (европейская лига по борьбе с ревматизмом и остеохондрозом).

Кому может быть показан прием активных фолатов в виде фолиновой кислоты или метилфолата вместо фолиевой кислоты?

- Если есть генетическая мутация фермента, который превращает фолиевую кислоту в активную форму (метилентетрагидрофолатредуктаза /MTHFR/).

- Если произошла передозировка метотрексатом.

Хронической передозировкой считается прием более 10 мг в день в течение 3 дней, это высокий риск токсичности.

Что делать? Адекватный питьевой режим, контроль функции почек и диуреза, чтобы лучше выводить метотрексат почками, начать прием фолиновой кислоты до исчезновения токсических эффектов.

А почему рекомендуется прием фолиевой кислоты, когда есть более активный метилфолат, который работает без преобразований и исключает риск генетической поломки ферментов?

На сегодняшний день вижу несколько моментов:

Нет достаточного количества исследований, которые бы сравнивали напрямую эффекты метилфолата и фолиевой кислоты при лечении метотрексатом.

Есть работа 2016 года, где описывается обострение псориаза после перехода на метилфолат вместо фолиевой кислоты (метилфолатом лечили депрессию).

Еще одно исследование. Сравнивали влияет ли прием фолиевой кислоты или фолиновой кислоты в уменьшении токсичности метотрексата при лечении гестационной трофобластической неоплазии. Особо не влияет, но там и схемы метотрексата другие 50 мг/сутки на 1, 3, 5, 7 день лечения.

- Возможно более активная форма будет уменьшать эффективность метотрексата, рекомендаций по дозировкам я не нашел.

- Биохимические моменты - для синтеза ДНК метилфолату все равно нужно преобразоваться в тетрагидрофолиевую кислоту (THF), для этого опять требуется фермент DHFR, а он заблокирован метотрексатом.

Итого, место фолатов на сегодняшний день (по мнению автора канала на основании данных, которые он смог осмыслить):

Фолиевая кислота - профилактика нежелательных эффектов метотрексата.

Фолиновая кислота - лечение передозировки метотрексата, использование при непереносимости фолиевой кислоты и в случае терапии высокодозным метотрексатом.

Метилфолат - место не определено, нужны прямые исследования.

Источники:
https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/250_3

https://www.cochrane.org/ru/evidence/CD000951_folic-acid-or-folinic-acid-reducing-side-effects-methotrexate-people-rheumatoid-arthritis

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9412040/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34162667/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11862796/

https://academic.oup.com/mr/article-abstract/31/1/108/6299533?redirectedFrom=fulltext&login=false

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8961567/

Имеются противопоказания, необходима консультация специалиста.

Не знаю зачем вам это нужно, но постоянно просят ссылку на ТГ - канал, там, конечно, интересно, но платных диалогов и монетизации нет, онлайн-курсы не планируются, так что дело ваше, конечно, я в ваши дела не лезу.

Вот же неугомонная. Ревматология не получилась, теперь едет покорять новые вершины.

Некая НЕКОНФЕРЕНЦИЯ 25! Мутная и отдает инфоцыганщиной.

Там и про алкоголизм и про психозы у детей и много чего еще.

В общем смотрим ГРАБЛИ 2.

И да, она все еще РЕВМАТОЛОГ

Разговор у кабинета ревматолога.

"- Ну вот, и месяц назад опять всё начало болеть.
- А мы с вами когда должны были встретиться?
- В феврале.
- А сейчас?
- Март.
- А год?
- Ну, год прошел, но у меня всё нормально было, я уколы ваши ставил раз в неделю, у меня суставы потом не болели.
- И сейчас ставите?
- Ну нет, я полгода целых колол, потом прекратил, суставы прошли ведь, а оно химия такая, у меня соседка, у нее брат, так там…
- А мы с вами как обсуждали?
- Что долго колоть надо, но соседка…
- И сейчас суставы опять заболели?
- Да, ну прямо сейчас нет, я три раза гормон какой-то внутримышечно поставил, мне соседка дала. Я чего пришел, вы мне еще такие выпишите, а то у нее кончился, мне они больше, чем ваши лекарства понравились.
Чего вы так смотрите?"

Каждый ревматолог назначает метотрексат, да не по разу в день. Что для ревматолога рутина и обыденность, для пациента эпоха - “жизнь до” и “жизнь после” метотрексата. Вокруг препарата множество мифов и страхов:
- Метотрексат убивает иммунитет.
- Метотрексат вызывает рак.
- От метотрексата полнеют и выпадают волосы.
- Метотрексат провоцирует заболевания легких.

Буквально каждый день приходиться отвечать на уточняющие вопросы по применению метотрексата, несмотря на уже годами выверенную формулировку в протоколе.
И это нормально, лучше лишний раз спросить, чем использовать неправильную схему, а такое тоже часто происходит.

Как вы поняли, данный материал про метотрексат, препарат используемый в ревматологии с 80-х годов прошлого века и не потерявший актуальность в наши дни.

Метотрексат - это цитостатический (препятствует делению клеток) препарат, который впервые начали использовать в 1948 г. при лечении лимфолейкоза у детей, затем обнаружилось, что он применим в терапии и других видов злокачественных патологий, дозировки варьировали в районе 500 мг/м2, это высокодозный метотрексат.

По непонятным причинам он еще работал в лечении воспалительных ревматологических заболеваний. Решили изучить, но так как ревматологи, по природе, достаточно осторожные, дозировку использовали меньше (7,5-30 мг в неделю),
в итоге доказали, что препарат имеет место в лечении ревматоидного артрита и в 1988 г. он был одобрен FDA (Управление еды и лекарств в США), это был низкодозовый метотрексат.

А разница между высоко- и низкодозовым метотрексатом является ключевой.

Как работает метотрексат?
Метотрексат блокирует фермент участвующий в метаболизме фолата, который необходим для синтеза ДНК, РНК, белков. Проникая в клетку, метотрексат занимает место фолата, а в высоких дозах блокирует обратный выход метотрексата из клетки из-за большой концентрации препарата, что оказывает сильное токсическое действие на быстроделящиеся клетки (костный мозг, слизистые, корни волос, опухолевые клетки).

Механизм действия низкодозового метотрексата несколько иной, если говорить простым языком, это
ингибирование аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотида (AICAR),
что тормозит образование 5-формил-AICAR,
которому требуется кофактор N10-формил-тетрагидрофолат в качестве донора формила.
В свою очередь, эта реакция катализируется доменом трансформилазы AICAR бифункционального фермента трансформилазы ICAR/инозинмонофосфатциклогидролазы (ATIC).
А это уже приводит к повышению уровней внутриклеточного и внеклеточного аденозина, что в результате подавляет воспаление.

(подавляется интерлейкин (ИЛ)-12, фактор некроза опухоли (ФНО)-a, ИЛ-6, ИЛ-8, макрофагальный воспалительный белок 1a, лейкотриен B4 и оксид азота;
усиливается продукция противовоспалительных медиаторов ИЛ-10 и антагониста рецептора ИЛ-1;
ингибируется синтез коллагеназы;
усиливается переход от воспаления, опосредованного нейтрофилами, к более эффективным реакциям, опосредованным дендритными клетками).

Таким образом, высокодозный метотрексат обладает цитостатическим и антипролиферативными свойствами, а низкодозовый, преимущественно, противовоспалительными свойствами.

И такие побочные эффекты высокодозового метотрексата в виде поражения печени, угнетения ростков кроветворения, инфекционных осложнений менее характерны для низкодозового метотрексата.

Что говорит статистика (на основе этой статьи):

- Гематологические осложнения: высокодозный метотрексат (ВДМ) - тяжелая нейтропения 20-70%, низкодозовый метотрексат (НДМ) - 11,7%, как правило не тяжелая, не требующая коррекции лечения;
- Почечная токсичность: ВДМ 25-88%, НДМ - нет данных;
- Желудочно-кишечные осложнения: ВДМ - 80%, НДМ - 21% нетяжелые;
- Повышение ферментов печени: ВДМ - 80%, НДМ 7-13%;
- Легочная токсичность: ВДМ 0,3-12%, НДМ 1%;
- Кардиологические осложнения: ВДМ 3,2%, НДМ нет данных;
- Инфекции: ВДМ 2-35%, НДМ нет доказательств;
- Риск онкологии: ВДМ, НДМ - нет доказательств.
- Смерть: ВДМ - 6%, НДМ - нет данных;

Что говорят люди (122 человека из опроса одного из самого интересного телеграм-канала про ревматологию): 40% переносят плохо, выборка, конечно, слабая и требует более детального анализа.

В итоге, низкодозовый метотрексат обладает удовлетворительным профилем безопасности и за счет подавления воспалительной активности увеличивает продолжительность жизни пациентам с ревматоидным артритом.
Конечно, при нем не исключены нежелательные проявления, поэтому на этапе подбора дозы проводится регулярный лабораторный контроль.
Нет повода отказываться от старта потенциально полезного вида терапии только по причине создавшейся вокруг него дурной репутации.

Имеются противопоказания, необходима консультация специалиста

Источники:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27964706/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21199463/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39791321/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21199463/------------------------------------

Для спокойствия комментаторов, которые напишут, что пост создала нейросеть для публикации ссылки телеграм-канала, вот он: телеграм.

//

У меня была похожая ситуация , когда лечили одно, а дело оказалось совсем в другом.

Почувствовала я однажды боль в районе лодыжки , боль такая, как-будто ударилась. Сначала не обращала внимания, потом думала , что ещё пару дней поболит и пройдет. Но боль не проходила и начала болеть вторая нога в том же месте. Я насторожились, решила, что доработаю ещё два дня и в выходные пойду к врачу. Впереди наспупали майские праздники и длительные выходные.
На выходных, я поехала в травмпункт. Там меня не приняли, сказали это не по их части (и были правы). На следующий день начали болеть суставы в коленях , логтях, шеи и т д. это был выходной день я поехала в платную Подмосковную больницу. Врач заподозрил артрит и мне назначили анализ крови. Пока я ждала результат анализа мне становилось все хуже и хуже, что я уже с трудом вставала с кровати. Среди майских каникул были дни когда государственная больница работала, я пришла на прием без записи , но попасть к врачу так и не смогла было тяжело сидеть в очереди и я ушла. Пришла, ушла-это все очень громко сказано т к. передвигалась я с большим трудом, как древняя старушка, хотя на тот момент мне было 37 лет (в 2023г).
Наконец пришли результаты крови, врач с платной клиники мне выписал гормональные капельницы и поставил диагноз полиартрит. После капельниц становилось лучше. Но счастье было не долгим .....
У меня был запланирован переезд из Подмосковья в Чувашию. Через пару дней после курса капельниц я ехала в поезде в Чебоксары. Еду и чувствую , что мое больное состояние опять возвращается. По приезду у меня опять болели все суставы и я снова слегла.
Я срочно записываюсь к ревмотологу в клинику Чебоксар. И только услышав мой рассказ о симптомах и лечении в Подмосковье она сразу же мне говорит, что не верный поставлен диагноз. И срочно направляет на компьютерную томографию лёгких для исключения саркоидоза . КТ подтвердило саркоидоз лёгких. Ревмотолог мне посоветовала хорошего пульмонолога . Та в свою очередь мне назначила лечение. И вот уже два года я прекрасно себя чувствую.
Казалось бы , в чем связь между лёгкими и болью в суставах.....
Вот такие дела , малыши! Не зря говорят, что нужно обращаться к нескольким специалистам. И платная клиника не показатель, что там хорошие врачи. Всем здоровья!