Итак повезли меня на скорой в местный стационар. Взяли анализы, пропальпировали, и сказали, у тебя дружок "аппендицит". Оперируем прямо сейчас. Анестезия была местная, я лежу и всё слышу, всё ощущаю как они там "копаются". И тут слышу и ощущаю неладное: "они говорят, а где...аппендикс то чистый...что такое?" Я переспрашиваю, а в чем собсно дело, а они молчат. Это я уже потом понял, что аппендицита то как такового не было, а приступ, на тот момент, так и остался непонятно чем вызванным.

Следующая поворотный момент: выпала пломба из зуба. Естественно, при попадании еды происходили определенные болезненные ощущения. А на работе завал, идти некогда, постоянно откладывал поход к стоматологу. И начал жрать обезболивающие от зубных болей. НПВС, в частности жрал кеторол. Это я счас понимаю, что если у вас не в порядке желудок, то такое принимать нужно в безвыходных ситуациях, да и то на очень короткий срок. А я принимал примерно месяц ) ежедневно по 2-3 раза. Я помню как один знакомый медик сказал, что у НПВС много побочек, зачем столько принимаешь, я только отмахнулся. Какой же я был глупец. Симптомы гастрита начали усугубляться, почти после каждого приема пищи частички еды выходили обратно с отрыжкой. Ну и опять же головная боль. Отрыжка стала неприятно кислая (впрочем она и была всю жизнь с кислинкой, а тут еще пуще). Дошло до того, что я мог идти по улице, и буквально думаю что идет отрыжка, а там полный рот этой еды, обратно вернувшейся их желудка. Нутром я понимал, что это ненормально, но опять, дебил, постоянно откладывал поход к врачу. Во время очередной диспансеризации на работе как раз выдался шанс пожаловаться врачу. Выложил всё как есть, и она отправила меня на ФГДС (гастроскопию - глотать зонд для исследования желудка). И вот лежу, пускаю слюни и слезы - и врач спрашивает: у тебя есть реакция на какую то еду? я мотаю головой. И выдает диагноз: вы батенька много НВПС жрали? я говорю да. Короче ты всю слизистую желудка испоганил, такое ощущение что тебе не 30 лет, а лет 45. Подозрение на пищевод Барретта, гастрит явный, слава богу не язва, рефлюкс-эзофагит, иди лечись, вот тебе больничный. Терапевт выпивала лекарства (ИПП, ганатон, денол). Ну и диета собственно. Поставили на учет по ЖКТ (а это каждый год глотать зонд, и лечиться время от времени).

Иду домой, гуглю что такое Барретта. Ну здрасьте приехали, предраковое состояние пищевода. Изза многочисленных отрыжек кислотой и едой пищевод подвергался этому вредному воздействию, было воспаление и клетки эпителия пищевода начали погибать. И взамен замещались здоровыми, но из-за многократных таких действий эпителий мутировал, и клетки уже не такие здоровые начали там появляться. В общем, треш.

Чувствуете как всё взаимосвязано? гастрит - это воспаление желудка и ухудшение среды внутри нее. При усугублении гастрита это начинает выбрасываться в виде отрыжки и еды через пищевод обратно. В это время пищевод начинает страдать и тоже в свою очередь воспаляется. Всё по цепочке. Но самое интересное еще впереди.

В общем проходит так еще несколько лет. Ситуация стала лучше, отрыжки кислым прекращались на время, рвоты и головные боли ненадолго, но отступали. Вроде бы всё хорошо, прекрасная маркиза? но нет. Иногда это всё набрасывалось с удвоенной силой. Даже если я не ел ничего вредного. Много раз задумывался, рыскал в сети, почему у меня так. Почему я не могу съесть обычный банан, у меня после этого понос. Почему после сьеденных ягод сразу кислым срыгиваю. Бывало так, что каждую неделю, аккурат к выходным я лежал весь больной и блевал блевал блевал. А потом в понедельник шел на работу типа как здоровый, и к выхам опять всё повторялось. А многочисленные материалы в сети показывали: что иногда бывает такое, что некоторым людям нельзя есть определенные виды продуктов, просто нельзя. Просто избегайте.

Я так ходил, пока диспансеризацию очередную не объявили аккурат сразу после Нового Года. А что такое Новый год? Это многочисленные салаты, типа оливье, мандарины, компоты, много сладкого типа шоколадных конфет и прочего. И вот иду я на прием, и терапевт меня огорашивает: у тебя почему то в крови повышена концентрация эозинофилов. Причин несколько: 1) Паразиты, 2) Онкология, 3)Либо какието воспалительные заболевания обширные. Я в непонятках. Спасибо врачу, не отмахнулась от меня, по порядку назначила исследования.

Сначала пошел сдал кал на глисты, ничего нет. Затем сдал кровь на различные онкомаркеры. Тоже нет. И тут она уже хотела сдаться, дескать видимо ошибка при исследовании крови. Сдай-ка дружок еще раз. Сдал. И что бы вы думали? Концентрация эозинофилов этих стала еще больше. Думаем вдвоем что это может гастрит так влиять. Но вроде бы состояние такое же как и всегда. Опять ФГДС, результаты такие же. Отправляет далеко, в дальний медцентр к аллергологу.

В общем приезжаю я туда с очень большими сомнениями. Захожу на прием, сразу делают на руке аллерготест с посевами, иду в коридор ждать минут 15-20. И в это время гуглю: и нутром понимаю, что да, дружок, ты всю жизнь жил с аллергией, и знать не знал про это. Аллерготест четко показывает, что у меня аллергия на пыльцу березы. А это перекрестная аллергия на цитрусы, на бананы, на все косточковые фрукты, на орехи, и на некоторые виды овощей. И тут же паззл сложился: я очень любил есть варенье всякое, маринованные овощи, фруктовые салаты. И после них всегда были отрыжки кислым. А после бесконтрольного приема НПВС - это всё ухудшилось. Организм стал возрастным, перестал саморегенерировать.

В общем диета ужесточилась. Механизм болезни наконец то стал ясен. Я ем какой то аллерген, желудку это не нравится, даже если это еда напрочь здоровая для большинства людей, и начинает вызывать отрыжку, иногда гастрит давал приступы: боль в эпигастрии, рвота. И как апофеоз - головная боль. Раньше гастроэнтерологи разводили руками: гастрит не должен вызывать головную боль. Теперь понятно почему. Головная боль была признаком аллергической реакции. Теперь понятно, почему у меня иногда краснело лицо после рвоты, и отекали напрочь глаза. А я то думал это после рвоты просто так.

Как результат: отрыжки кислым практически исчезли. Частота рвот снизилась до одного раза в квартал (это когда я не удерживаюсь и ем что то запрещенное, типа шоколадных конфет). Головные боли исчезли. И только потом я понял, что оказывается я всю жизнь жил с головными болями, я настолько к ним привык, что даже не думал, что они из-за еды. И обратил на это внимание только когда они усилились и уже слабость вялость дискомфорт пришли в мою жизнь. Не повторяйте моих ошибок.

Остались лишь кратковременные головные боли в виде спазмов мышц головы. Когда я ем немножко фруктов, или ем кусок шоколада, в общем что то аллергенное - сразу прихватывает голову. Помогает полный отказ от пищи на полдня примерно, прием блокатора кислотности, прием антигистаминного препарата, и много воды воды воды.

Составил для себя список продуктов, после которых у меня явная идет реакция: в список попали черный и красный молотый перец, орехи, и как вследствие шоколад, ягоды любые, в т.ч. варенья. Фрукты с осторожностью, из овощей почему то не идет огурец))) помидоры немного можно. Цитрусовые очень осторожно, лимон исключен, бананы уже не хочу сам) ну и нельзя переедать. Если же все таки я испортил диету. Принимаю 1-2 дня ИПП и, если надо, антигистаминное. И всё проходит, тьфу тьфу тьфу. Сейчас в планах идти к аллергологу и вылечить все таки эту бяку. Называется АСИТ (специфическая иммунотерапия) - это когда тебе делают уколы сверхмалых доз аллергенов и организм должен к ним привыкнуть. Вроде процесс долгий, около 3 месяцев идет курс лечения.

В заключение что хочу отметить: если у вас есть малейшие признаки кислой отрыжки, болей в эпигастрии после еды, существует немалая вероятность что у вас пищевая непереносимость. Я хочу это так называть, потому что аллергия вызовет отек Квинке, какие то сыпи очень явные и т.п. У меня же такого всего не было.

Также немалый вклад в это вносит стресс: помню как поругался с дядей очень сильно, чуть не подрались. И буквально сразу же желудок в тот день начал сильно болеть, и продолжалось это даже всю ночь и часть следующего дня.

Любое воспаление желудка и пищевода нельзя просто так оставлять, лечитесь, будьте здоровы, берегите себя. И всем удачи в борьбе за здоровье. Пищевые аллергии легко поддаются лечению, судя по заверениям врача, так что не опускайте руки.

З.Ы. и кстати, я не пью и не курю, а это очень сильные факторы в пользу практически у всех болезней.

Пару месяцев назад, путем непредвзятого голосования подписчики самого интересного телеграм-канала про ревматологию выбрали тему, которая больше всего интересует в уходящем году, вопрос обсуждения - генно-инженерные биологические препараты.

Тема действительно интересная, но чтобы к ней подступиться нужно сделать четыре шага назад и в целом разобрать лечение ревматологических заболеваний (на примере самого распространенного - ревматоидного артрита).

Начинаем.

Ревматологическое аутоиммунное воспаление, это “помутнение сознания” защитных клеток организма, в результате чего они атакуют собственные ткани - суставы. Почему это происходит до сих пор неизвестно, но механизмы развития воспалительного процесса изучаются. И по мере изучения открываются новые клетки и новые методы их взаимодействия между собой, что подробнее раскрывает план диверсии. Чем более тонкие и изощренные механизмы обнаруживаются, тем совершеннее лечение разрабатывается.

Важно понимать, что аутоиммунный процесс самоподдерживающийся, однажды чем-то/кем-то запущенный ему уже не требуется помощи в продолжении.

Но с чего началось лечение?

--- Первая революция в терапии ревматологических заболеваний была за Гиппократом (IV-V в до н.э.). Он решил изменить программу амбулаторной помощи и не скидывать ревматологических пациентов со скал как раньше, а давать им порошок из коры и листьев ивы. Этот порошок обладал обезболивающим и жаропонижающим свойством.

В XVIII в. открыли что в ивовом порошке содержится салицин, еще немного “похимичив” получилась ацетилсалициловая кислота, всем известный аспирин.

Тогда это было крутое открытие, но если сейчас я назначу аспирин от болей в суставах, меня выгонят за профнепригодность.

Проблема в том, что для развития именно противовоспалительного эффекта дозировка аспирина должна быть неприлично большой (4-6 грамм). Сегодня мы знаем как он работает - блокирует фермент (ЦОГ 1, ЦОГ 2), который участвует в воспалительной реакции, тем самым подавляя боль и воспаление. После него было открыто много других противовоспалительных препаратов (диклофенак, ибупрофен, нимесулид, эторикоксиб и др.). Каждый хотя бы раз, да принимал один из них. Они могут на время погасить воспаление, но не влияют на дальнейшее прогрессирование болезни (кроме анкилозирующего спондилита, там другой механизм).

Для лечения нужно было что-то лучше. И лучшее пришло.

--- Вторая революция. Открытие глюкокортикостероидов.

Обнаружение противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов стоит за P. Hench и его группы исследователей в 1950 году, за что они получили всенародную любовь, бесплатные сэндвичи и Нобелевскую премию.

Важность гормональной (стероидной) терапии сложно недооценить, она и по сей день используется в лечении ревматологических заболеваний. Про гормоны нужно выпускать отдельный материал, потому что всё интересное уместить не получится, скажу только самое важное для сегодняшней темы.

Глюкокортикостероиды (ГК) вырабатываются в нашем организме в коре надпочечников, собственно поэтому так и названы (cortex - кора, лат.). ГК влияют на все виды обмена веществ, да и вообще почти на все.

В данный момент нас интересуют противовоспалительная и иммуносупрессивная способность стероидов. Они могут подавлять клетки крови участвующие в воспалении на всех этапах, уменьшая отечность, красноту, зуд и недовольство на лице. Иммунодепрессивная активность проявляется на генном уровне, все тонкости продолжают изучаться.

У ГК более выраженный противовоспалительный эффект чем у препаратов из первой группы - нестероидных (как мы сейчас выяснили) противовоспалительных препаратов (НПВП). У ревматологов появилась большая “дубина” способная мощно дать иммунитету оплеуху, а пациентам жить без боли. Но радость от лечения гормонами стала угасать, когда начали наблюдать многочисленные нежелательные последствия такой терапии. Нужно было придумать что-то еще. Что-то более изящное...

--- Третья революция. Иммунодепрессивные препараты (на примере метотрексата).

Создание метотрексата произошло примерно в одно время с открытием глюкокортикостероидов, только тогда акцент был не на ревматологической патологии, а на противоопухолевой терапии - лечили острый лейкоз.

Пытались воздействовать на фолиевую кислоту, которая незаменима в кроветворении, иммунном ответе и делении клеток. Метотрексат подавлял активную форму фолиевой кислоты, вместо нее встраиваясь в структуру ДНК, угнетая деление всей клетки, тем самым не давая развиться воспалению и опухолевому росту.

Идея, что метотрексат можно использовать у пациентов с ревматоидным артритом появилась в 80г. XX в., применяли, конечно, гораздо меньшие дозировки (раз в 100). Результаты лечения вселяли надежду, направление продолжало изучаться, постепенно список пополнился другими ревматологическими заболеваниями (псориатический артрит, дерматополимиозит, артериит Такаясу и др.), а также был введен в педиатрическую практику для лечения юношеских артритов.

Эффект метотрексата дозозависимый до определенного предела, это значит эффективность повышается с увеличением дозировки, но после преодоления порога (выше 30 мг/неделю), нарастают только побочные эффекты. Результат наступает не сразу (2-3 месяца, а иногда через 6 месяцев).

На сегодняшний день, это основа лечения, “золотой стандарт”, препарат с которого начинают лечение РА, причем желательно не позднее 3 месяцев от начала заболевания и, примерно в 60-70%, достигают успеха.

Но что делать оставшимся 30-40%, которым не помогли метотрексат или его комбинация с другими иммуносупрессивными препаратами, гормонами и НПВП?

Умы ученых заскрипели, но они нашли решение.

--- Четвертая революция. Генно-инженерные биологические препараты.

Почему - генно-инженерные? Потому что этот метод используется для создания препарата. Изменят ли они ваши гены, рискуя превратить в картошку? Нет.

Биологическая - т.к. применяют живые клетки.

/*цитокины - клетки иммунной системы, контролирующие иммунные реакции и воспалительный процесс, при аутоиммунном поражении - цитокины работают избыточно и повреждающе/.

Принцип терапии в создании специальных клеток (антител), которые атакуют только один тип цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-17 и др.), либо повреждается только одна структура клетки (рецептор), что нарушает механизм передачи информации между клетками-предателями. Блокируя работу цитокина, прерывается для криминальная цепочка, тем самым подавляя воспалительный процесс.

Для каждого заболевания и даже для каждой временной фазы одного заболевания ведущими могут быть разные цитокины. Поэтому не всегда удается попасть в нужного, а еще другие цитокины могут пойти по обходному пути и продолжить дело без соратника. Этим и объясняется порой отсутствие эффекта от ГИБП. Подбор правильного препарата задача на миллион.

А началось все с 90-х годов XX в., по традиции лечение разрабатывали для ревматоидного артрита.

Первыми были ингибиторы ФНО-альфа - инфликсимаб и этанерцепт.

(Фактор Некроза Опухолей самый распространенный цитокин в аутоиммунных воспалительных реакциях).

Эффект от лечения был настолько впечатляющим, что это послужило мотивацией для дальнейшего изучения направления. Оказалось, что у пациентов, которые не отвечали на все предыдущие методы лечения, появился шанс. Шанс полностью избавиться от боли и вести привычную жизнь.

Далее ученых уже не остановить, были открыты:

Ингибиторы ИЛ-1 - лечение болезни Стилла у взрослых, подагры;

Ингибиторы ИЛ-2 - лечение системной склеродермии;

Ингибиторы ИЛ-5 - эозинофильного васкулита;

Ингибиторы ИЛ-6 - ревматоидного артрита;

Ингибиторы ИЛ-17 - псориаза и псориатического артрита/спондилита;

Ингибиторы ИЛ-12, ИЛ-23 - псориаза и псориатического артрита;

Блокирующие В-клетки - ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки;

Блокатор Т-лимфоциты - ревматоидного артрита.

Но разве бывает все так хорошо?

Учитывая, что ГИБТ, это все еще молодое направление, оно продолжает развиваться и изучаться, особенно ее последствия, в том числе отдаленные.

На сегодняшний день от лечения ГИБТ существует риск снижения противоинфекционного иммунитета, что приравнивается к повышению частоты развития инфекций, в первую очередь туберкулеза, причем вероятность его развития повышается в самом начале лечения, в дальнейшем частота почти не отличалась от общей в популяции.

Снижение противоопухолевого иммунитета, преимущественно это касается ингибиторов ФНО (фактор некроза опухолей, название говорящее) - исследования проводимые по этому вопросу очень противоречивые, кто-то вообще не видел увеличение числа по сравнению с популяцией, кто-то зафиксировал рост лимфом, хотя не отрицается развитие опухолей из-за самого РА, поэтому продолжаем наблюдение.

По мере разработки новых препаратов с более точечным поражением, частота побочных эффектов снижается, некоторые новые препараты возможны при вирусных гепатитах.

Когда назначают ГИБП?

При отсутствии улучшения от стандартной базисной терапии и комбинации препаратов рассматривают назначение ГИБТ через 3-6 месяцев, особенно при раннем течении. В реальной практике все сложнее, но мы пытаемся к этому стремиться.

—--------

Это последний большой материал в этом году, если он вам показался полезным или интересным, я был бы очень признателен за его распространение.

За мной можно следить: Tg, VK

С наступающим! Всем плавных движений без хруста и боли ;-)

Привет! С вами семейный доктор Бондаренко Екатерина Андреевна.

НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты. “Нестероидные” - значит негормональные. Они есть в каждом доме. Популярные - аспирин, парацетамол, диклофенак и др.

Чем они занимаются

Снимают избыточное воспаление в тканях, избавляют от боли, температуры, профилактируют тромбоз и т.д. - эффектов много.

Как действуют

Мешают работать ферменту под названием “циклооксигеназа”, в результате не вырабатываются простагландины - вещества, вызывающие воспаление.

Почему этот пост важен для вас

Потому что НПВС вызывают множество побочных эффектов, опасных для здоровья, а "кушаем" мы их с удовольствием по поводу и без. Расскажу, как этих эффектов избежать.

Распространенная побочка

ЖКТ: язвы, кровотечения, нарушение работы (тошнота, диарея, боли), повреждение печени.
Сердце и почки: повышение давления, отеки, сердечная недостаточность, нефрит (воспаление ткани почки).
Кровь: нарушение образования клеток крови, работы тромбоцитов.

Риск возникновения побочки увеличивают курение и алкоголь, большие дозы лекарства. НПВС не опасны, если вы принимаете их редко и не долго, а еще не страдаете другими заболеваниями. Если вы принимаете препарат без назначения врача - всегда читайте инструкцию и следуйте ей.

Я сделала памятку, чтобы вы знали, какие препараты безопасны для вас, а какие нет.

Задавайте вопросы про противовоспалительные в комментариях. Возможно, хотите разобрать какой-то конкретный препарат? И будьте здоровы!

Так же отвечаю на ваши вопросы в Телеграме и Вконтакте.

Когда идет речь об овуляции, то одни женщины судорожно ее ищут/стимулируют/танцуют с бубнами, чтобы овуляция случилась, другие из месяца в месяц мучаются от овуляторного синдрома (ОС).

Симптомы ОС:
- боль: длится от нескольких часов до нескольких дней, чаще односторонняя, которая затем становится просто тянущей внизу живота, может быть острой и затем тупой, как при менструации.
- может сопровождаться незначительными вагинальными кровомазаниями, но стоит исключить другие причины.
- происходит за 14 дней до предполагаемой менструации или в середине цикла.
- редко имеет тяжелые проявления: острая боль, от которой женщина подскакивает с места и затем стихает и становится как при менструации.
- может повышаться температура (до 37,5°), так как прогестерон, вырабатываемый желтым телом после овуляции обладает пирогенными свойствами.
Если температура не повышается выше, сама падает, нет больше никаких катаральных симптомов, то вероятнее температура именно из-за ОС, а не потому что вы заболели.

Лечение ОС:
- для облегчения симптомов можно использовать теплые ванны или прием парацетомола
- если вы планируете беременность, то НПВС, лучше не использовать, так как они могут помешать имплантации эмбриона.
- если беременность не планируете, ОС повторяется из цикла в цикл и вам это доставляет дискомфорт, то единственное, что можно сделать это заблокировать овуляцию с помощью КОК.

Болезненная овуляция распространена и обычно безвредна. Но иногда это может быть симптомом основного заболевания:
- при эндометриоидной кисте яичника может быть ОС.
- при наличии спаечного процесса органов малого таза (если было КС, аппендектомия), то рубцовая ткань может вызвать боль при овуляции, но это не специфичечкий симптом, т.е. если у вас есть ОС, то это не значит, что есть спайки.
- при ИППП, например при хламидиозе поражаются маточные трубы, что так же может вызвать воспаление и образование рубцовой ткани вокруг труб, что так же может приводить к боли при овуляции, опять же - это не специфический признак.

Почему возникает боль - точной информации нет, но предполагается, что при овуляции натягивается поверхность яичника перед выходом фолликула из яицеклетки, вызывая боль + кровь или жидкость, выделяющаяся из разорванного фолликула, раздражает брюшину (напичканную рецепторами), вызывая боль.

Так же хочется напомнить, что боль внизу живота это не всегда 'гинекология'.
Проблемы с кишечником, с позвоночником (грыжи, протрузии и тд), с костями таза, при варикозном расширении вен органов малого таза, при проблемах с мочевым пузырем - тоже будет болеть низ живота.
Гинекологи исключают/подтверждают "свою" патологию, но иногда так же нужна консультация хирурга и врача УЗД (чаще всего) и других специалистов при необходимости (уролог, невролог и тд)

Мужчина, 50+, сахарный диабет 2 типа. Наблюдался у невролога по поводу дорсопатии (это группа заболеваний позвоночника и близлежащих тканей, которые вызывают боли в туловище и конечностях, не связанные с патологиями внутренних органов), по поводу которой в последние две недели колол внутримышечно НПВС (Нестероидные противовоспалительные препараты — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами).

Вызвал скорую помощь по поводу лихорадки и того простого факта, что болела теперь не спина, а ягодица, где образовался крупный болезненный инфильтрат (скопление в тканях организма клеточных элементов с примесью крови и лимфы) В приёмном отделении сделали КТ и сразу подняли в операционную — вскрывать флегмону ягодицы с распространением в забрюшинное пространство и на бедро. Из операционной пациента спустили к нам: в тяжелейшей интоксикации, с декомпенсированным метаболическим ацидозом (состояние, при котором слишком много кислых продуктов содержится в жидкостях организма), почечной недостаточностью и зашкаливающими маркёрами воспаления. Это было вечером. Начали антибиотики, инфузию, в принципе, он чувствовал себя даже не очень плохо, особенно после обезболивания. Только в анализах кошмар.

Утром его опять взяли в операционную на ревизию — убрали много некротизированных тканей, со слов хирурга, полностью сгнивших. Вернули на ИВЛ и без давления. Септический шок не вызывал сомнения, но появились изменения на кардиомониторе. Взяли тропонин (белок, который содержится в сердечной мышце) — повышен. Пока переговаривались с кардиоблоком, не долго, на самом деле, пациент остановился. Реанимировали, но без толку.

На секции (вскрытии) несомненный сепсис с шоком плюс острейший инфаркт миокарда. А все коронары (корональные артерии) настолько склерозированы, что резались с большим трудом.

Очередная грустная история про то что диабет это атеросклероз и гной под одной упаковкой. Что там была за дорсопатия, сказать не могу, может это был такой смазанный вариант стенокардии — с таким атеросклерозом это не удивительно. А может и нет. Но у меня вопрос: зачем боль лечить внутримышечными уколами??? Чем плохи те же НПВС в таблетках??? Тем более, у диабетика, у которого все риски инфицирования взлетают в несколько раз.

Эти истории — НПВС внутримышечно от болей в спине (или каких-то других, но в спине чаще всего) с развитием абсцессов настолько обычны, что даже как-то и не удивляют.

Автор - sovenok101

.