Результаты исследования от команды MCM (июль 2025 г.)
Результаты исследования от команды MCM (июль 2025 г.)
Как сообщалось в наших предыдущих публикациях, мы изучаем гены, которые имеют наибольший рейтинг и ассоциируются с различными видами рака, в рамках проекта по картированию онкомаркеров (MCM). Эта статья посвящена безэквивалентному регулятору клеточного цикла (ECD), гену, который участвует в регуляции роста и репарации.
Проект: Картирование раковых маркеров
Опубликовано: 14 июля 2025 г.
Терминология
Транскрипция: процесс, при котором ДНК “копируется” для создания промежуточной молекулы, называемой РНК, которая в дальнейшем транслируется для создания белков. Процесс транскрипции позволяет использовать инструкции, закодированные в ДНК, для создания функциональных белков в клетке.
Коактиватор транскрипции: белок, который взаимодействует с другими белками-партнерами, чтобы “включить” экспрессию определенного гена и активировать транскрипцию.
Пролиферация: процесс роста и деления клеток, который необходим для поддержания жизнедеятельности клеток, но при отсутствии контроля может привести к раку.
Клеточный цикл: серия строго регламентированных этапов, через которые проходит клетка для репликации. Это включает интерфазу (фазы G1, S и G2), которая представляет собой рост клеток и репликацию ДНК, за которой следуют ядерное и клеточное деление (фаза M).
p53: белок, который защищает от ракового роста и избыточной пролиферации, но часто мутирует или отсутствует при многих видах рака.
E2F: белок, который необходим для “включения” генов, обеспечивающих прогрессирование в течение клеточного цикла.
Рисунок 1. Белковая структура ECD (UniProt).
Фон
Проект MCM использует возможности крупномасштабного компьютерного анализа, чтобы улучшить наше понимание рака и способов его лечения. Исследуя миллионы сигнатур здоровых и раковых тканей, мы, систематически выявляем ключевые факторы развития рака, начиная с самого начала.
Этот проект реализуется благодаря вкладу наших добровольцев, чьи вычислительные мощности позволяют идентифицировать важные гены, определяющие прогрессирование рака легких и эффективность лечения. По состоянию на июль 2025 года волонтеры MCM получили более 2,7 миллиарда результатов, которые помогли нам определить генетические маркеры, определяющие риск и тяжесть развития рака. Мы высоко ценим вашу постоянную поддержку!
Проект MCM привел к открытию 26 генов с высокой оценкой, которые связаны с развитием рака легких. Мы исследовали PDE8B в нашем обновленном исследовании за май 2025 года, и следующий ген, на котором мы сосредоточимся, - это ECD.
ECD, белковый продукт гена ECD, выполняет множество функций в клетке, что делает его ключевым игроком как при здоровых, так и при раковых заболеваниях. Ниже кратко описаны его ключевые функции.
Коактивация транскрипции
ECD может функционировать как коактиватор транскрипции. Это означает, что ECD работает совместно с другими белками в ядре, “включая” гены в процессе, называемом транскрипцией, когда генетическая информация копируется из ДНК, чтобы получить инструкции для производства белков, которые выполняют различные функции в организме. Ключевым белком-партнером ECD является р300, который регулирует транскрипцию многих генов, в том числе тех, которые участвуют в пролиферации клеток. Хотя пролиферация является нормальной частью роста и заживления, если ее не контролировать, она может привести к раку. Поскольку ECD помогает регулировать этот процесс, это подтверждает его роль в развитии рака [PMID: 19919181,PMID:23307074].
Рисунок 2. Схема коактивации транскрипции ECD.
Прогрессирование клеточного цикла
Помимо своей роли в транскрипции генов, ECD также непосредственно влияет на пролиферацию клеток. Этот процесс регулируется клеточным циклом, серией строго регламентированных этапов, которые обеспечивают деление клеток в нужное время.
Движущей силой клеточного цикла является белок под названием E2F, который активирует гены, необходимые для завершения деления. Как правило, E2F регулируется другим белком под названием Rb, который обеспечивает репликацию клеток только тогда, когда это необходимо. ECD может напрямую связываться с Rb, освобождая E2F, позволяя E2F-опосредованному прогрессированию клеточного цикла продолжаться.
При чрезмерной активности ECD может быть нарушен контроль над клеточным циклом, что потенциально может привести к неконтролируемой репликации клеток и повышению риска развития рака. Однако потеря ECD также может быть вредной. Без достаточного количества ECD активность E2F может быть слишком ограниченной, что может препятствовать нормальному делению клеток, необходимому для таких важных процессов, как восстановление клеток. Таким образом, активность ECD должна тщательно регулироваться для поддержания надлежащего контроля клеточного цикла [PMID: 19640839].
Рисунок 3. Схема связывания ECD-Rb и его влияние на прогрессирование клеточного цикла, опосредованное E2F. При высоком уровне ECD высвобождается E2F, что приводит к усилению пролиферации в течение клеточного цикла.
Супрессорная регуляция опухолей
Несмотря на свою роль в передаче сигналов, способствующих росту, ECD в определенных условиях также замедляет процессы, препятствующие росту. Например, ECD является положительным регулятором р53, одного из важнейших белков для подавления роста опухоли.
В не раковых условиях р53 расщепляется белком MDM2, который поддерживает низкий уровень р53. ECD может связываться с MDM2 и предотвращать деградацию p53; таким образом, повышая активность p53 и способствуя опосредованной p53 репарации и остановке клеточного цикла [PMID: 16849563].
Рисунок 4. MDM2 способствует разрушению p53. Изолируя MDM2, ECD помогает стабилизировать p53, который усиливает свою противоопухолевую активность.
Сочетая анти - и пролиферативную роль ECD
Как описано выше, ECD может способствовать пролиферации клеток, взаимодействуя с p300 и Rb. Однако ECD также может защищать от рака, поддерживая передачу сигналов p53, пути подавления опухоли, который предотвращает деление поврежденных клеток. Эти, казалось бы, противоположные роли можно лучше понять, изучив более широкую картину развития рака. При многих видах рака р53 инактивируется или мутирует, а это означает, что роль ECD, стабилизирующая р53, не имеет значения. Следовательно, в этом контексте пролиферативная роль ECD становится более доминирующей и с большей вероятностью способствует прогрессированию рака [PMID:36400749].
Проявление ЭКД
ECD можно обнаружить практически в каждом органе тела, особенно высоко его содержание в пищеварительной системе (рис. 5). Экспрессия ECD, совпадающая с его присутствием в различных тканях, была обнаружена при множественных видах рака, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичек и рак легких (рис. 6).
Как и ожидалось, учитывая его парадоксальную роль в пролиферативных и антипролиферативных процессах, ECD связан как с благоприятными, так и с неблагоприятными исходами при различных видах рака. Например, высокая экспрессия ECD связана с улучшением выживаемости при мультиформной глиобластоме, типе рака головного мозга. И наоборот, экспрессия ECD связана с более неблагоприятными исходами при почечно-хромофобном раке почки (также называемом почечно-клеточной карциномой). Таким образом, при оценке роли ECD в развитии рака важно учитывать специфику ткани и пациента.
Рисунок 5. Экспрессия ECD в тканях (Protein Atlas).
Рисунок 6. Экспрессия белка ECD была обнаружена при различных видах рака (Protein Atlas).
ECD при раке легких
Большинство исследований по ECD на сегодняшний день проводилось в контексте других видов рака, таких как рак молочной железы, желудка и шейки матки, и его роль при раке легких остается в значительной степени неизученной. Однако данные о результатах лечения пациентов свидетельствуют о том, что пациенты с аденокарциномой легкого (ADC) и низкой экспрессией ECD имеют большую вероятность выживания (рис. 7А). Однако при другом типе рака легких, называемом плоскоклеточной карциномой (SQC), уровни ECD, по-видимому, не влияют на выживаемость (рис. 7B).
В нашем предыдущем исследовании мы обнаружили, что различия в показателях выживаемости при ADC, основанные на экспрессии PDE8B, были связаны с курением. В частности, только у пациентов с ADC, которые курили в анамнезе, показатели выживаемости улучшились при высокой экспрессии PDE8B. Что касается ECD, то как курильщики, так и некурящие с ADC имели улучшенную выживаемость при низкой экспрессии ECD (рис. 8). Примечательно, что некурящие, по-видимому, в большей степени выигрывают от низкой экспрессии ECD (ОР: 2,29 у некурящих против 1,36 у курильщиков). Однако, учитывая короткий период наблюдения за исследованием, на эти результаты могут влиять и другие факторы, такие как возраст, пол и наличие других сопутствующих заболеваний (например, ожирения).
Рисунок 7. Кривая выживаемости Каплана-Мейера при аденокарциноме легкого (ADC) (A) и плоскоклеточном раке легкого (SQC) (B). Этот график описывает вероятность выживания (ось y) с течением времени (ось x). (А) Низкая экспрессия ECD (черная кривая) связана с большей вероятностью выживания при ADC легких по сравнению с низкой экспрессией ECD (красная кривая). В частности, низкая экспрессия ECD по сравнению с высокой экспрессией ECD связана с большими шансами на выживание (ОР = 1,47 (1,23-1,75), р = 1,4 ≈ 10-5). (B) Низкая экспрессия ECD не связана с большей вероятностью выживания при SQC по сравнению с высокой экспрессией ECD (ОР = 1,02 (0,84-1,24), p = 0,83). Рисунки, сгенерированные с помощью KM Plotter.
Рисунок 8. Кривая выживаемости Каплана-Мейера при аденокарциноме (ADC) у пациентов с курением в анамнезе (А) и у пациентов, которые никогда не курили (Б). Низкая экспрессия ECD (черная кривая) связана с более высокими шансами на выживание у пациентов с курением в анамнезе (ОР = 1,36 (1,05-1,78), p = 0,02) и у тех, кто не курил в анамнезе (ОР = 2,29 (1,21-4,3), p = 0,0084). Данные получены с помощью KM Plotter.
Несмотря на то, что РМЖП еще недостаточно хорошо изучена при раке легких, она связана с исходами при раке шейки матки, молочной железы и желудка (рисунок 9).
При раке шейки матки “подавление” ECD уменьшает характер роста опухоли в клеточных моделях, что позволяет предположить, что ECD является ключевым фактором в процессе заболевания [PMID:34670863].
При раке молочной железы экспрессия ECD положительно коррелирует со степенью злокачественности. Классификация рака - это метод классификации, используемый для оценки прогноза и потенциального ответа на лечение путем характеристики внешнего вида и поведения раковых клеток под микроскопом. Более высокие уровни РМЖП обнаруживаются при раке более высокой степени злокачественности [PMID:22270930]. Это говорит о том, что может существовать потенциальная связь между РМЖП и прогрессированием рака молочной железы, которую следует изучить.
При раке желудка ECD необходим для метастазирования, процесса, при котором рак распространяется на отдаленные участки по всему организму и часто становится неизлечимым [PMID: 29706618].
Рисунок 9. Связь между ТБЭ и негативными исходами при различных видах рака. Роль ТБЭ при раке легких все еще изучается.
Вывод
ECD - это ген, который управляет многими процессами, ведущими к развитию рака, включая рост, пролиферацию и метастазирование. Он уже был идентифицирован как важный маркер рака молочной железы, шейки матки и желудка, но недавние анализы указывают на связь между ECD и раком легких. Как и в случае с другими видами рака, высокая экспрессия ECD коррелирует с более низкой выживаемостью при аденокарциноме легкого (ADC). Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные признаки, определяющие рак легких, ECD является еще одним многообещающим маркером для терапии и диагностики ADC, которые изменят жизнь пациентов.
Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.
Спасибо, что продолжаете поддерживать World Community Grid и расширяете возможности наших исследований!
Команда MCM
Хотите принять участие в распределенных вычислениях, тогда, Вам сюда:
Ссылка на git-хаб, где лежат исходники программы-клиента BOINC.
Ссылка на телеграмм https://t.me/TSCRussia
