Технология CAR-T (Chimeric antigen receptor, химерный антигенный рецептор — Т) сейчас активно развивается. Используют её для лечения некоторых видов онкологических заболеваний, и, в последнее время, начаты эксперименты по лечению аутоиммунных болезней.
Однако огромным недостатком терапии CAR-T является то, то это именно терапия. У пациента забирают его собственные Т-клетки, модифицируют, размножают, а затем вводят обратно, предварительно подавив иммунную систему, чтобы дать место модифицированным клеткам. Всё это настолько сложно и дорого, что лечение может занять несколько месяцев и обходится в сотни тысяч долларов.
И вот на днях группа учёных из Китая и Бельгии поделилась результатами первого в мире лечения, которое, в перспективе, должно значительно сократить стоимость CAR-T. И не просто сократить, а сделать из CAR-T не терапию, а лекарство.
Препарат называется ESO-T01, он представляет собой молекулярную платформу на основе лентивируса, которые прямо в организме человека изменяют его Т-лимфоциты, позволяя им нацеливаться на опухолевые клетки. Чтобы избежать реакции организма на лекарство, ESO-T01 был специальным образом модифицирован:
В ходе испытаний четырём пациентам с множественной миеломой была проведена однократная внутривенная инфузия ESO-T01 в начальной дозе 2,0 × 10^8 единиц без предварительного угнетения собственных T-клеток. Все пациенты ранее получили как минимум две линии стандартных терапий, но ни у одного не было полного ответа.
Итоги испытаний впечатляют: хотя после введения препарата у пациентов возникли множественные побочные реакции, с ними смогли успешно справиться. У двух пациентов был получен полный ответ на лечение: у одного опухоль исчезла на 28 день, у второго — на 2 месяц. Ещё у двух пациентов ответ был лишь частичным.
Сейчас компания-разработчик планирует значительно расширить испытания своего препарата, включив в него несколько десятков человек с онкологическими заболеваниями, а также приступить к экспериментальному лечению аутоиммунных болезней.
По предварительной оценке цена на ESO-T01 будет в 10 (десять) раз ниже привычной CAR-T терапии, а сама инфузия занимает не более 10 минут.
P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):
Вот тут про молекулярную биологию, медицину и новые исследования: https://t.me/nextmedi;
В медицине иногда случается так, что у давным-давно известного лекарства находят новые свойства. Так, например, было с «Оземпиком», который изначально предназначался для лечения сахарного диабета 2 типа. Однако быстро выяснилось, что препарат способен бороться с лишним весом, да настолько эффективно, что теперь именно так и воспринимается в первую очередь.
С CAR-T (Chimeric antigen receptor-T) всё было похожим образом. Изначально данный метод терапии предназначался для лечения онкологических заболеваний, но теперь его начали применять и против группы аутоиммунных болезней. Что это такое и как она работает, эта CAR-T? Несмотря на то, что это достаточно сложная технология, принцип работы очень прост.
Наша иммунная система весьма несовершенна, так что когда какие-то клетки решают, что пора бы им мутировать, она их просто-напросто не замечает. А даже если и замечает, то изменённые клетки быстренько прикидываются нормальными.
CAR-T позволяет однозначно указать T-клеткам иммунной системы, что именно нужно атаковать. Для этого пациенту проводят лейкаферез, забирая Т-лимфоциты (это один из видов лейкоцитов). Затем Т-клетки модифицируют, меняя им ДНК, из-за чего они отращивают усы и бороду на своей оболочке рецепторы, позволяющие атаковать другие клетки. Какие — зависит от того, какой рецептор вырастили на оболочке:
Потом изменённые CAR-T клетки размножают и возвращают пациенту, с которым предварительно проводят подготовительные мероприятия. Ну а дальше как повезёт: возможно как полное излечение, так и частичный ответ.
В настоящее время технология «промышленно» применяется для лечение следующих заболеваний:
другие виды онкологических заболеваний, вызванных аномальным поведением B-клеток.
Но это не полный список, испытания идут полный ходом и CAR-T постоянно пытаются приспособить для лечения других видов рака. Пока с сильно переменным успехом, так как лечение солидных (с разрастанием тканей) опухолей сильно затруднено: окружение мутировавших клеток мало того, что не даёт толком CAR-T клеткам пробиться к виновникам заболевания, так ещё и активно их травит. Если бы опухоли состояли только из мутировавших клеток, всё было бы в разы проще.
Небольшое отступление: в попытке выжить мутировавшая клетка становится настолько изобретательна, что нашей природной системе иммунитета остаётся только обзавидоваться. Это бы упорство да в нужное русло…
Одной из задач всей CAR-T технологии является поиск нужных антигенов — частичек изменённых клеток, которые свойственны только ей. Если таких антигенов нет, то и CAR-T будет бесполезна — при нацеливании на другие участки модифицированные T-клетки съедят не только опухоль, но и здоровые ткани.
Ещё одно отступление. К сожалению, название «антиген» не очень удачное, потому что под «генами» обычно понимаются участки ДНК, а антигены — это вообще любые частицы чужеродных веществ.
B и CD19
В настоящее время самой частой мишенью для модифицированных T-клеток становится белок CD19:
Обитает он на поверхности B-лейкоцитов и фолликулярных дендритных клетках кроветворной системы, чем и вызвана его «популярность» в терапии.
Ну а B-клетки — это один из видов лимфоцитов крови, основная функция которых — трансформироваться в плазматические клетки, которые выделяют антитела. Антитела, в свою очередь, связываются с поверхностными антигенами, благодаря чему иммунная система может распознать элементы, которые следует уничтожить.
Когда B-клетки по каким-то причинам начинают вести себя не так, человек заболевает. Это может быть как специфический вид онкологии, так и аутоиммунное заболевание.
B-клетки и аутоиммунная реакция
Аутоиммунные заболевания — это целый ряд заболеваний, среди которых как широко известный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит, так и совсем редкие, встречающиеся с частотой 20-30 случаев на миллион человек. По типам и количеству аутоиммунные болезни могут посоперничать с онкологическими, настолько их много и настолько они разнообразны. При этом летальность аутоиммуннок куда ниже, и современное лечение способно вывести человека в длительную ремиссию.
Причины возникновения подобных заболеваний тоже весьма обширны и до конца не изучены. Однако в ряде случаев они связаны с аномальной работой всё тех же B-клеток: по какой-то причине эти клетки начинают вырабатывать антитела к здоровым тканям организма (они носят название аутоантител). Иммунная система, получив ложное целеуказание, с радость начинает поедать человека.
И вот тут кому-то пришла в голову идея: если CAR-T способна уничтожить раковые B-клетки, то чего бы не попробовать таким же образом уничтожить аутоиммунные?
Сказано — сделано, уже несколько лет как подобная терапия проходит испытания.
Последний шанс
Бывает так, что даже самое современное лечение не даёт никакого результата для некоторых людей, хотя остальным помогает. Именно такой случай произошёл в Германии: в Рурский Университет, что в Северном Рейне — Вестфалии, поступили двое пациентов: 72-летний и 54-летний мужчина с тяжёлыми аутоиммунными поражениями нервной системы по типу хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатией (ХВДП). За страшным названием кроется заболевание, когда собственные иммунные клетки атакую миелиновую оболочку нервов:
Всё это приводит к тому, что нервные импульсы перестают нормально передаваться, в результате чего человек постепенно теряет контроль над своим телом. Именно это произошло с двумя обсуждаемыми пациентами. Диагноз им поставили в 2022 году в местных больницах и пытались вылечить стандартными методами. Причём лечение было комплексным, врачи сделали всё, что только было в их силах. Увы, не получилось, так что на момент попадания в Рурский Университет они были глубоко инвалидизированы, утратив возможность нормально перемещаться:
Уровень инвалидности пациентов по общепринятой шкале ODSS
Так как ситуация была угрожающей, обоим мужчинам была предложена CAR-T терапия (на графике отмечена пунктирной линией как день 0). Направлена она была на истощение B-клеток, запустивших аутоиммунную реакцию.
Инфузию CAR-T обоим мужчинам сделали 1 раз, после чего стандартное лечение полностью прекратилось. У обоих пациентов были побочки, но со всеми справились. Результаты лечения на графике:
Если до лечения CAR-T двигательная активность пациентов не превышала 200 метров в день, то после значительно выросла. Первый пациент так и вовсе стал ставить рекорды в свои 72 года.
Состояние нервной системы контролировалось в течении 10 месяцев с помощью анализов и инструментальных методов, которые показали, что нервная функция регенерировала. Что важно — полностью исчезли и титры аутоантител. Это позволило исследователям предположить, что в результате глубокого истощения B-клеток были уничтожены плазмобласты, которые и производили аутоантитела. Если эта теория верна, то перед нами случай полного излечения аутоиммунного заболевания, а не банальная ремиссия.
CAR-T всем?
Какие выводы можно сделать из исследования? Самое главное — инновационное лечение помогло там, где не помогло ничего другого. Фактически, люди были спасены.
Из второстепенного: в отличие от поддерживающего лечения, которое при традиционных методах должно проводиться всю жизнь, CAR-T справилось за один раз. Если проблема была именно в неправильных B-клетках, а не где-то поглубже (в костном мозге, например, который производит лимфоциты), то люди действительно вылечились.
Так если CAR-T такое хорошее, почему оно до сих пор считается последней линией терапии? Чего бы не забросить традиционные методы?
Если отставить в сторону некоторую экспериментальность подхода, то причина банальна — деньги. Использование генетически модифицированных клеток стоит сотни тысяч долларов/евро всего за 1 курс. Традиционные методы в разы дешевле, вот их и применяют, если есть эффект. А пока остаётся ждать, когда ценник упадёт.
P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):
Вот тут про молекулярную биологию, биотех и новых исследованиях: https://t.me/nextmedi;
Немецкая марка BMW готовится полностью переработать свою компактную линейку автомобилей. Новое поколение имеет много интересных инноваций, например, задний привод был сменен на передний, а еще у компактного автомобиля по умолчанию будет четырёхдневный кузов.
Оставлял я как-то свой комментарий под постом, а товарищ @Darkerrr попросил запилить пост. Долго собирался с написание и наконец решил поделиться своими мыслями. Сразу предупреждение: я не врач, я просто работаю в сфере биофармацевтики и общаюсь со специалистами, которые заняты подобными технологиями. Возможно данный пост даст хоть какой-то лучик надежды или же поможет когда-нибудь в жизни, ведь онкозаболевания нынче вещь нередкая, к сожалению. Постараюсь изъяснить материал простым, доступным языком.
Итак, для начала разберемся с механизмом этого заболевания, именуемого рак. Стоит отметить, что общая суть онкологических заболеваний сводится к тому, что клетки раковой опухоли не способны к самоуничтожению, апоптозу. Копнем чуть глубже, чтобы понять суть апоптоза:
Наши клетки – своеобразные ипохондрики и могут покончить с собой по любой причине: перегрев, радиационное облучение, гипоксия и многое другое. В целом клетки настолько склонны к самоубийству, что они все время получают сигнал от других клеток: «Живи-живи-живи» и прерывание этого сигнала сразу приводит к сильной депрессии, злоупотреблению алкоголя с последующим намыливанием веревки апоптозу. Забавно, что из таких вот клеток складывается организм с весьма ощутимым инстинктом самосохранения - люди. Но не путайте апоптоз с некрозом - это разные вещи.
Так вот, когда клетка понимает, что с ней что-то не так и она может начать процесс "самовыпиливания". Но иногда "что-то не так" происходит с той самой системой клетки, которая отвечает за апоптоз и клетка просто теряет способность самоубиться и начинает бесконтрольно размножаться (рис. А - нормальный механизм апоптоза, рис. В - деление раковой клетки):
И хорошо, если наша иммунная система успевает заметить данную клетку и уничтожить (да-да, ты не ослышался, в организме всегда происходят "ошибки" в работе клеток и их много). Но вот наступил тот момент, когда иммунитет не заметил и началось беспорядочное размножение опухолевых клеток. Всё бы ничего, но:
- такие клетки уже НЕ выполняют своей прямой функции (если это рак крови - то такая клетка уже не будет как-либо исполнять нужные функции, для которых она предназначена, если это клетка кожи - то же самое, в общем-то правило действительно для любого типа клетки);
- такие клетки выделяют токсичные вещества ввиду неверной работы;
- такие клетки ввиду быстрого метаболизма потребляют много энергии извне и изнутри (затрагиваются внутренние ресурсы организма);
- такие клетки имеют малое время покоя (делятся быстрее, чем здоровые клетки);
- такие клетки впоследствии вымещают здоровые клетки органа и орган перестает исполнять свою функцию.
К сожалению, у опухолевого механизма есть очень, очень неприятная вещь: умение "обмануть" собственную иммунную систему. И вот тогда начинается рак.
Собственно говоря, классическим видом лечения онкозаболеваний является хирургия (физическое иссечение пораженных тканей) и химио-/радиотерапией, при которой гибнут не только злокачественные, но также и здоровые клетки. Гарантий выздоровления при данных классических видах лечения нет, а также наносится сильный урон итак ослабленному заболеванием организму. Поэтому ученые задались вопросом, каким образом стимулировать нашу иммунную систему для того, чтобы раковая опухоль не могла "обмануть" иммунные клетки и чтобы данные клетки выполняли свою функцию - уничтожали нездоровые клетки. Таким образом и зародилась, а затем осуществилась технология CAR-T.
Технология CAR позволяет перепрограммировать собственные иммунные клетки пациента за пределами его тела, с тем чтобы создать CAR, позволяющий охотиться на раковые клетки и эффективно разрушать опухоли у пациента. Полученные клетки CAR затем используют для так называемой адоптивной иммунотерапии — разновидности иммунотерапии рака.
Повышению значимости иммунотерапии для лечения рака способствовала разработка CAR-модифицированных T-клеток, нацеленных на раковые антигены. Так например, были разработаны CAR, направленные против подопланина (PDPN), белка, который, как правило, в изобилии содержится в солидных опухолях, в том числе в клетках глиобластомы наряду с, вызванной делецией, мутантной формой рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — белком EGFRvIII, а также против эпитопа Tn муцина MUC1 опухолевого антигена, обнаруженного при различных карциномах, что позволило (пока в опытах на мышах) успешно лечить эти заболевания.
К сожалению, в случае, когда здоровые ткани имеют те же целевые антигены, что и опухолевые клетки, терапия с помощью CAR, направленная на подобный антиген, может вызвать значительный токсический эффект. Кроме того, CD4+-Treg-клетки подавляют эффективность клеточной терапии CAR-Т. Поэтому нужно тщательно подбирать клоны CAR-Т. CAR-Т-клеточные продукты, полученные из хорошо подобранных клонов Т-клеток, имеют значительно более высокую эффективность по сравнению с продуктами, полученными из неотобранных Т-клеток, которые различаются по фенотипическому составу. Поэтому селекция и отбраковка имеют важное значение для разработки CAR-Т, где синергично сочетается противоопухолевое действие самых мощных фенотипов CD4+- и CD8+-клонов.
Снизить токсический эффект CAR на здоровые ткани можно также с помощью CAR, сконструированных так, что синтетический рецептор для одного антигена индуцирует экспрессию CAR для второго антигена. Такие Т клетки с двухрецепторным «замком-затвором» способны активироваться только в отношении опухолевых клеток, имеющих оба антигена, что повышает их избирательность в отношении именно опухолевых клеток.
Поскольку характерной особенностью примерно 50 % твёрдых опухолей является гипоксическая среда, были спроектированы Т-клетки CAR, которые реагируют на гипоксическую среду — они неэффективны, если не находятся в гипоксической среде. С этой целью к ним добавлен субдомен HIF1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha). Введение «датчика опухолевого микроокружения» обеспечивает дополнительный уровень безопасности за счёт сведения к минимуму внецелевого действия Т-клетки CAR. Другой способ сведения к минимуму внецелевого действия Т-клетки CAR, (называемый CytomX Probody-технология), заключается в «маскировании» (блокировке) распознающего мишень участка антитела до тех пор пока Т-клетка CAR не попадёт в опухоль, где её маскировка будет удалена протеазой, уникальной для микроокружения опухоли.
В последние годы Т-клетки CAR были применены для лечения примерно 1 тысячи пациентов с поздними стадиями лейкозов и лимфом. Более половины из них до сих пор живы, а сотни полностью излечились. Подобного эффекта при данных заболеваниях с помощью классического лечения добиться было бы просто невозможно.
Резюмируя, можно сказать, что из организма пациента берется материал (кровь), из нее выделяют клетки иммунитета и "обучают" их, дав им "в руки" оружие в виде распознающего раковые клетки "ключа".
Также, с помощью данной технологии, сейчас ведутся разработки для лечения аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунитета убивают собственные здоровые клетки организма.
