События картины начинаются там же, где кончился «Тор: Рагнарек». Корабль асгардцев сломан, почти все мертвы. Танос пытается заставить Локи отдать Тессеракт, медленно сжимая голову Тора при помощи Камня Силы (он уже уничтожил планету Ксандар). Локи тянет время, пока не появляется Халк; Эбони Моу из Черного ордена приказывает остальным не вмешиваться, чтобы Танос повеселился. Танос побеждает Халка, Локи сдается и отдает Тессеракт. Танос достает из Тессеракта Камень Пространства и вставляет в Перчатку. Локи пытается обмануть его еще раз и погибает.

Танос хочет убить и Халка, но Хеймдаль использует силу Бивреста, чтобы отправить Халка на Землю, где тот падает на Санктум Санкторум, куда Доктор Стрэндж пригласил Тони Старка. Пока они разговаривают, в небе над Нью-Йорком появляется гигантское кольцо; герои идут помогать людям и сталкиваются с приспешниками Таноса. Железный человек дает бой Каллу Обсидиану, Доктор Стрэндж проигрывает дуэль владеющему телекинезом Эбони, и его забирают на корабль-кольцо. Брюс Баннер после поражения Таносу больше не может превращаться в Халка.

Питер Паркер едет в автобусе, который ведет Стэн Ли; он видит кольцо, просит своего друга отвлечь остальных пассажиров и спешит на помощь Тони Старку; вместе им удается отогнать Калла Обсидиана. Потом Человек-паук пытается спасти Стрэнджа, но у него не выходит, и в итоге он оказывается на корабле, который поднимается в космос. Тони Старк посылает за Питером костюм Железного паука, чтобы того спасти, и летит сам.

Стражи Галактики подбирают Тора; Гамора упоминает, что она знает о Таносе некий большой секрет, который она никому не расскажет, и просит Питера Квилла убить ее, если ее вдруг заставят рассказать эту тайну Таносу. Стражи разделяются: Енот и Грут с Тором отправляются к гномам за Громобоем, способным победить Таноса, а остальные — к Коллекционеру за очередным Камнем.

Эбони пытает Доктора Стрэнджа иглами: Стрэндж наложил на Глаз Агамотто заклятие, не позволяющее злодеям завладеть им. На его корабль проникают Старк и Паркер; подросток вспоминает «Чужих», и Железный человек пробивает в обшивке корабля брешь, куда улетает Эбони. Стрэндж хочет вернуться на Землю, но Старк считает, что надо сразиться с Таносом.

В Шотландии Ванда и по-человечески выглядящий Вижен обсуждают будущее своих отношений. На них нападают Корвус и Проксима; пока женщины сражаются, Вижен оказывается ранен, и Корвус пытается вынуть из него Камень Разума. Появляются Капитан Америка и Черная вдова и прогоняют злодеев. Герои встречаются с Воителем на базе Мстителей; Воитель игнорирует приказ арестовать беглых преступников, и они все вместе с Брюсом Баннером отправляются в Ваканду. Там они хотят отделить Камень Разума от Вижена и надеются, что Шури сможет сохранить его сознание.

Стражи Галактики находят Таноса у Коллекционера; Гамора нападает на своего отца и убивает его. На самом деле нет: это Танос использовал Камень Реальности, чтобы обмануть Гамору и заставить ее рассказать тот самый секрет. Гамора просит Звездного Лорда убить ее; когда тот наконец соглашается, из дула вылетают пузырики — ведь Танос контролирует реальность. Танос забирает Гамору и телепортируется.

На своем корабле Танос рассказывает Гаморе, как он убил половину населения ее родной планеты и тем самым спас ее от перенаселения. Гамора знает, где Камень Души — работая на Таноса, она нашла его и уничтожила карту. Гамора врет Таносу, но тот все знает — и показывает ей Небулу, которую разрывают на части. Гамора сдается, Танос приказывает починить Небулу, и та сбегает, как только получает возможность.

Танос и Гамора прилетают на планету за Камнем Души. Там Красный Череп говорит им, что чтобы получить Камень, необходимо принести в жертву человека, которого любишь. Гамора уверена, что Танос не любит никого, но титан пускает слезу и швыряет Гамору со скалы.

Тор прилетает к гномам, выковавшим ему Мьельнир; кузница пуста. Единственный выживший (Питер Динклейдж) рассказывает, что выковал Таносу Перчатку в обмен на обещание не убивать его и остальных гномов, но в итоге Танос оставил в живых лишь его одного. Тор заводит собой гигантский генератор, чтобы ему выковали Громобой, а на рукоять Грут жертвует свою руку.

Инопланетные корабли появляются возле Ваканды и начинают ломать ее щит. Собравшиеся герои и армия Ваканды дают захватчикам бой; в Халкбастере сидит Брюс Баннер. Ванда и Шури остаются с Виженом. Во время боя Черной вдове удается победить Проксиму, а Баннеру — Калла Обсидиана, но в целом герои начинают проигрывать — тут и появляется Тор с Громобоем (а еще Грут и Енот).

Старк, Паркер и Стрэндж прилетают на Титан, где встречают Стражей Галактики; сперва они нападают друг на друга, но потом выясняют, что все они — знакомые Тора. Доктор Стрэндж использует Глаз Агамотто, чтобы увидеть миллионы вариантов столкновения героев с Таносом, но только один из них приводит к победе. Когда Танос появляется на Титане, герои дают ему бой, мешая сжать кулак — в итоге Мантис удерживает Таноса так, что тот почти не может двигаться, и с него начинают снимать перчатку. Мантис чувствует, что Танос о чем-то сожалеет; когда выясняется, что он убил Гамору, Квилл впадает в бешенство и все портит. Танос освобождается и жестоко всех избивает — даже устраивая метеоритный дождь.

Доктор Стрэндж отдает свой Камень Времени Таносу, чтобы спасти жизнь Тони Старку. Итого пять из шести.

В Ваканде появляется Корвус — он вновь пришел за Виженом. Бой переносится в лес, и в итоге Вижен и его друзья побеждают, проткнув Корвуса его же оружием. Вижен просит Ванду вынуть из него Камень Разума и уничтожить, пока Танос до него не добрался. Ванда слушается, но Таносу (который уже тут как тут) все равно: он при помощи Камня Времени возвращает нужный момент и собирает всю Перчатку.

Внезапно появляется Тор и протыкает Таноса Громобоем. Тот сильно ранен, но говорит, что надо было целиться в голову — и щелкает пальцами.

Танос исчезает, и все герои начинают рассыпаться в пыль. Баки, Черная пантера, Алая ведьма, Сокол, Небула, Мантис, Дракс, Паркер, Стрэндж, Квилл — все исчезают. На Титане остается лишь рыдающий Тони Старк. Нам показывают, как Танос говорит маленькой Гаморе, что у него все получилось.

После длинных титров есть еще одна сцена. В ней исчезают Мария Хилл и Ник Фьюри, однако он успевает в последнюю секунду нажать на передатчик. Последние кадры показывают, что сигнал принят, и загорается эмблема Капитана Марвел.