Биполярная андрогенная терапия – новая стратегия при гормонорезистентном раке предстательной железы.
Биполярная андрогенная терапия (БАТ) — это новая концепция лечения для мужчин, у которых рак простаты стал устойчивым к стандартной гормон-блокирующей терапии.
БAT подразумевает медикаментозное введение тестостерона для быстрого достижения более высокого, чем норма, уровня тестостерона в крови (т. е. супрафизиологического). Термин «биполярная андрогенная терапия» был придуман для отражения того факта, что в течение 28-дневного цикла лечения уровень тестостерона в крови колеблется между полярными крайностями супрафизиологического (1000–3000 нг/дл) и почти кастрационного (100–200 нг/дл). Для того чтобы это произошло, все пациенты должны продолжать получать андроген-депривационную терапию (АДТ) на протяжении всего лечения БAT, и АДТ не следует прекращать.
В 1941 году доктор Чарльз Хаггинс, уролог из Чикагского университета опубликовал первую статью, демонстрирующую почти чудесные эффекты хирургической кастрации для облегчения боли у мужчин с метастатическим раком простаты на терминальной стадии. С тех пор основным методом лечения остаются методы, направленные на лишение клеток рака простаты гормона тестостерона. Это может быть достигнуто путем хирургического удаления яичек, или, что чаще используется, посредством лекарственной кастрации.
Андрогены, к которым относится тестостерон, контролируют рост, выживание и функционирование нормальной предстательной железы и клеток рака простаты, посредством связывания с рецептором андрогена (AR), который присутствует в здоровых и раковых клетках. AR после связывания с тестостероном активизирует гены, контролирующие выработку специфичных для простаты белков, таких как простат-специфический антиген (ПСА), а также факторы, которые влияют на рост и выживание раковой клетки. AДT блокируя выработку тестостерона вызывает гибель раковых клеток простаты.
Практически все мужчины изначально реагируют на АДТ. Фактически, более 90% пациентов демонстрируют хороший ответ, часто в течение многих лет. Однако после первоначального благоприятного ответа наступает период покоя, когда уровень ПСА низок, а болезнь не развивается. В какой-то момент, обычно в течение 1–2 лет после начала АДТ, клетки рака простаты снова начинают расти и неизбежно развивается состояния называемое «кастрационно-резистентный рак простаты» (КРРП), когда клетки рака становятся устойчивыми к АДТ. Почему это происходит?
При наличии достаточного времени клетки рака могут адаптироваться к низкому уровню тестостерона. Те клетки, которые не могут адаптироваться, погибают. В процессе низкого уровня тестостерона раковые клетки заметно увеличивают количество AR, чтобы захватить минимальный тестостерон, который остается при АДТ. При этом уровни АR в клетках рака могут увеличиться в 100 раз и более, что позволят им снова расти, несмотря на низкий уровень тестостерона.
На первый взгляд, концепция использования высоких доз тестостерона в качестве лечения мужчин с прогрессирующим раком простаты кажется безумной. Однако за последнее десятилетие команда врачей в Университете Джонса Хопкинса провела ряд клинических исследований, изучающих БАТ у бессимптомных мужчин с КРРП. К 2024 году было пролечено около 350 мужчин с помощью данного подхода, и авторы заключают, что БAT является безопасным методом для мужчин с бессимптомным КРРП.
Что касается противоопухолевых результатов - у 30-40% пациентов наблюдалось снижение на 50% ПСА или был получен объективный ответ после трех циклов БAT. В ходе исследований пациенты имели легкие или умеренные побочные эффекты, наиболее распространенными из которых были приливы, болезненность груди, общие мышечные боли и отеки голеней. На основании результатов авторы считают, что БAT не следует назначать мужчинам с неконтролируемой болью в костях из-за метастатического процесса и тем, кто подвержен риску обструкции мочевыводящих путей, а также следует проявлять осторожность у мужчин с сердечной недостаточностью.
При этом вызвало воодушевление то, что многие пациенты сообщали об улучшении качества жизни, особенно в областях физической активности, снижении усталости и повышении сексуальной активности.
Ключевой особенностью БAT является быстрое изменение от очень высокого до низкого уровня тестостерона в течение одного курса терапии. Высокие уровни тестостерона, вводимого искусственно, эффективны против клеток рака, которые имеют очень высокие уровни AR. Клетки с низким содержанием AR не погибнут в этой ситуации, но они становятся уязвимыми для гибели, когда уровень тестостерона резко падает от АДТ в течение цикла БАТ. Таким образом, при БAT раковые клетки испытывают многократный гормональный шок, находясь в полярных крайностях высокого и низкого уровня тестостерона. Быстрое изменение уровня тестостерона не дает клеткам рака достаточного времени для адаптации, что приводит к их гибели.
Может ли BAT восстановить чувствительность к гормоноблокирующей терапии?
Данный вопрос был впервые поставлен в исследовании RESTORE, в котором пациенты с прогрессирующим КРРПЖ на фоне приема Xtandi или Zytiga лечились БAT. После того, как БAT перестал действовать, пациенты были повторно пролечены тем же препаратом Xtandi или Zytiga, который уже не действовал до начала БAT. Примечательно, что у пациентов, получавших Xtandi, затем БAT и снова Xtandi, у 70% наблюдался ПСА ответ на повторный прием Xtandi. Продолжительность ответа составила около 6 месяцев. У пациентов, получавших Zytiga, затем БAT и снова Zytiga, ответ ПСА был намного ниже и составил 17%, а продолжительность ответа составила всего 4 месяца.
Основные выводы, полученные из проведенных исследований, говорят о том, что БAT можно безопасно использовать у бессимптомных пациентам с метастатическим КРРП. Она не вызывает прогрессирования заболевания и вызывает устойчивые ответы у 30-40% пациентов и может повторно сенсибилизировать и продлить ответ на последующую антиандрогенную терапию. Пациентам необходимо помнить, что БAT не является одобренной терапией, не работает для всех пациентов и не лишена риска.
